Η GenSight Biologics αναφέρει δεδομένα 5 ετών με το LUMEVOQ

Η GenSight Biologics αναφέρει δεδομένα 5 ετών με το LUMEVOQ

Juli 25, 2022 0 Von admin

Λογότυπο GenSight Biologics

Η GenSight Biologics, μια βιοφαρμακευτική εταιρεία που επικεντρώθηκε στην ανακάλυψη και ανάπτυξη καινοτόμων γονιδιακών θεραπειών για νευροεκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς και διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, ανέφερε ότι μετά από 5 χρόνια παρακολούθησης, άτομα Leber Heritary Optical Neuropathy (LHON) έλαβαν θεραπεία με LUMEVOQ® (GS010) συνέχισε να παρουσιάζει σημαντικά βελτιωμένη όραση ως αποτέλεσμα μιας εφάπαξ ένεσης της θεραπείας γονιδιακής θεραπείας. Σε σύγκριση με την τάση στην όραση που παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία1τα ευρήματα είναι μια σημαντική απόκλιση από τα φυσικά αποτελέσματα του LHON.

Τα δεδομένα από το RESTORE (CLIN06)2η μακροπρόθεσμη μελέτη παρακολούθησης στην οποία όλοι οι συμμετέχοντες στο RESCUE3 και ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ4 Προσκλήθηκαν βασικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, οι οποίες συνεχίζουν επίσης να δείχνουν ότι η θεραπεία είναι καλά ανεκτή κατά την 5ετή περίοδο παρακολούθησης.

Τα δεδομένα 5 ετών για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια δείχνουν σημαντικά στοιχεία ανθεκτικότητας και είναι πιο εκτεταμένα από αυτά που συνήθως υποβάλλονται σε ένα πακέτο δεδομένων για μια γονιδιακή θεραπεία.

Όταν τα άτομα του RESTORE εγγράφηκαν στη μελέτη 2 χρόνια μετά την εφάπαξ ένεση, είχαν ήδη βιώσει κλινικά σημαντικές βελτιώσεις σε σχέση με το χαμηλότερο σημείο (το «ναδίρ») της καλύτερα διορθωμένης οπτικής τους οξύτητας (BCVA): +18,8 ισοδύναμα γράμματα ETDRS * στο LUMEVOQ τους®-επεξεργασμένα μάτια και +17,3 ισοδύναμα γράμματα στα μάτια που έχουν υποστεί ψευδή θεραπεία. 5 χρόνια μετά τη θεραπεία, η αμφοτερόπλευρη βελτίωση από το ναδίρ διατηρήθηκε, με το LUMEVOQ®-Μάτια που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία που επιτυγχάνουν μέση βελτίωση έναντι του ναδίρ +22,0 ισοδύναμα γραμμάτων και μάτια που έχουν υποστεί ψευδή θεραπεία που παρουσιάζουν μέση βελτίωση +19,5 ισοδύναμα γραμμάτων.

Ο αντίκτυπος τέτοιων αποτελεσμάτων στους ασθενείς αποδεικνύεται από τις αυξήσεις στις βαθμολογίες της αυτοαναφερόμενης ποιότητας ζωής (QoL) στο Έτος 5 έναντι της βασικής γραμμής. Η μέση συνολική ποιότητα ζωής αυξήθηκε κατά ένα κλινικά σημαντικό μέγεθος σε σχέση με την αρχική τιμή, λόγω των αυξήσεων στις υποβαθμίσεις που αντιστοιχούν στην ψυχική υγεία και στην ικανότητα αυτόνομης εκτέλεσης δραστηριοτήτων (π.χ. σύνθετη βαθμολογία, ψυχική υγεία, δυσκολίες ρόλου, εξάρτηση, κοντινή και απόσταση δραστηριότητες, γενικό όραμα, κοινωνική λειτουργία).

Τα δεδομένα 5 ετών από τη μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης RESTORE δείχνουν ότι τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που αναφέρθηκαν προηγουμένως μετά από θεραπεία με εφάπαξ ένεση LUMEVOQ® διατηρείται, παρέχοντας ελπίδα σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από αυτή την εξουθενωτική τυφλή ασθένεια», δήλωσε ο Patrick Yu-Wai-Man, MD, PhD, Καθηγητής Οφθαλμολογίας και Επίτιμος Σύμβουλος Νευροοφθαλμίατρος στο Πανεπιστήμιο του ΚέιμπριτζMoorfields Eye Hospital, και το UCL Institute of Ophthalmology, Ηνωμένο Βασίλειο.

«Τα μέχρι στιγμής δεδομένα δείχνουν τη διατηρούμενη αποτελεσματικότητα του LUMEVOQ®σε συνδυασμό με ένα ευνοϊκό το προφίλ ασφάλειας, είναι πλήρως συνεπές με την πεποίθηση των κλινικών ειδικών ότι τα αποτελέσματα της γονιδιακής θεραπείας δεν θα εξασθενήσουν μετά τη χορήγησή της». σημείωσε ο Magali TAIEL, MD, Chief Medical Officer της GenSight Biologics. «Με ακόμη μεγαλύτερη σιγουριά για το όφελος που μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς, η ομάδα του GenSight εργάζεται με πλήρη ένταση για να προσφέρει τη θεραπεία μας στους ασθενείς όσο το δυνατόν πιο γρήγορα και με ασφάλεια».

Το RESTORE είναι μια μεγάλη μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης για μια θεραπεία σπάνιας νόσου, με 62 άτομα να αποδέχονται την πρόσκληση να εγγραφούν και 55 να ολοκληρώνουν τη μελέτη. Όλα τα άτομα, τα οποία επηρεάστηκαν από το LHON που προκλήθηκε από ένα μεταλλαγμένο ND4 μιτοχονδριακό γονίδιο, αντιμετωπίστηκαν με ενδοϋαλοειδική ένεση LUMEVOQ® στο ένα μάτι και με εικονική ένεση στο άλλο.

Οι αναλύσεις απόκρισης στο Έτος 5 δείχνουν ότι η βελτιωμένη BCVA ήταν όφελος για ένα σημαντικό ποσοστό των συμμετεχόντων στη μελέτη. Το 71,0% των ατόμων RESTORE πέτυχαν κλινικά σχετική ανάκαμψη (CRR)5 έναντι του ναδίρ 5 χρόνια μετά τη θεραπεία και το 80,7% από αυτούς είχαν όραση στο διάγραμμα (BCVA ≤ 1,6 LogMAR) στο ένα ή και στα δύο μάτια.

Εξέλιξη του BCVA στο LUMEVOQ
Εικόνα 1. Εξέλιξη του BCVA σε ασθενείς που έλαβαν LUMEVOQ® (RESCUE/REVERSE/RESTORE) έναντι ασθενών που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία

Σημείωση: Οι καμπύλες Locally Estimated Scatterplot Smoothing (LOESS) δείχνουν την εξέλιξη της BCVA, από 12 μήνες έως 60 μήνες μετά την έναρξη της απώλειας όρασης, σε όλα τα μάτια (LUMEVOQ®– και εικονική θεραπεία) από μελέτες REVERSE / RESCUE / RESTORE και όλα τα μάτια από μια αντίστοιχη κοόρτη ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία με LUMEVOQ®. Οι σκιασμένες περιοχές αντιπροσωπεύουν το διάστημα εμπιστοσύνης 95% για τις τιμές BCVA. Οι τιμές >60 μήνες ορίστηκαν σε 60 μήνες. Η καμπύλη ξεκινά στους 12 μήνες μετά την έναρξη, όταν το 92,7% των ματιών στο RESCUE και το REVERSE είχαν λάβει θεραπεία, είτε με LUMEVOQ® ή μια εικονική ένεση. Η κοόρτη που δεν υποβλήθηκε σε θεραπεία αποτελούνταν από 208 ND4-Ασθενείς LHON που παρακολουθήθηκαν στο μητρώο REALITY και από δύο προοπτικές και οκτώ αναδρομικές μελέτες φυσικής ιστορίας.6

* p<0,01 για δοκιμή Kruskal-Wallis και Επαναλαμβανόμενες μετρήσεις σε ασθενή.

Τα ευρήματα ασφάλειας 5 χρόνια μετά την ένεση ήταν σύμφωνα με προηγούμενες αναγνώσεις, οι οποίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το LUMEVOQ® είναι καλά ανεκτό: δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ του LUMEVOQ®-υπό θεραπεία στα μάτια και δεν σημειώθηκαν διακοπή λόγω οφθαλμικών συμβάντων. Δεν υπήρξαν συστηματικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή διακοπή που να σχετίζονται με τη θεραπεία της μελέτης ή τη διαδικασία της μελέτης.

Η εξέταση της Ευρωπαϊκής Αίτησης Άδειας Κυκλοφορίας για το LUMEVOQ® βρίσκεται σε εξέλιξη, με την απόφαση της CHMP να αναμένεται το 3ο τρίμηνο του 2023 ως αποτέλεσμα της παράτασης που δόθηκε από τον EMA για τις απαντήσεις του GenSight στις ερωτήσεις της Ημέρας 120. Η εμπορική κυκλοφορία θα ακολουθήσει την έγκριση έως το τέλος του 2023.

Παραπομπές και σημειώσεις:

  1. Newman NJ, Yu-Wai-Man Ρ, Carelli V, et al.,. Ενδοϋαλοειδική γονιδιακή θεραπεία έναντι φυσικής ιστορίας σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber που φέρει τη μετάλλαξη m.11778G>A ND4: Συστηματική ανασκόπηση και έμμεση σύγκριση. Neurol. (2021) 12:662838. doi: 10.3389/fneur.2021.662838.
  2. Biousse, V, Newman, Ν, Yu-Wai-Man Ρ, et αϊ. Μακροχρόνια παρακολούθηση μετά από μονόπλευρη ενδοϋαλοειδική γονιδιακή θεραπεία για την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber: Η μελέτη RESTORE, J Neuroophthalmol. (2021) 41: 309-315. δύο: 10.1097/WNO.0000000000001367.
  3. Newman NJ, Yu-Wai-Man Ρ, Carelli V, et al. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ενδοϋαλοειδικής γονιδιακής θεραπείας για την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber που αντιμετωπίζεται εντός 6 μηνών από την έναρξη της νόσου. Οφθαλμολογία (2021) 128:649-60. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.
  4. Yu-Wai-Man Ρ, Newman NJ, Carelli V, et αϊ. Διμερής οπτική βελτίωση με μονόπλευρη ένεση γονιδιακής θεραπείας για κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Sci Transl Med. (2020) 12:eaaz7423. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz7423.
  5. Η Clinically Relevant Recovery (CRR) αντιστοιχεί σε βελτίωση τουλάχιστον 0,2 LogMAR (για μάτια στο διάγραμμα) ή σε μια μετακίνηση από εκτός γραφήματος σε χάρτη (για μάτια εκτός γραφήματος).
  6. Newman NJ, Yu-Wai-Man Ρ, Carelli V, et al. Ενδοϋαλώδης γονιδιακή θεραπεία έναντι φυσικού ιστορικού σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber που φέρουν τη μετάλλαξη m.11778G>A ND4: συστηματική ανασκόπηση και έμμεση σύγκριση. Front Neurol. 2021; 12:662838.

Σχετικά με την GenSight Biologics

GenSight Biologics Α.Ε. είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία κλινικού σταδίου που επικεντρώνεται στην ανακάλυψη και ανάπτυξη καινοτόμων γονιδιακών θεραπειών για νευροεκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς και διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ο αγωγός της GenSight Biologics αξιοποιεί δύο βασικές τεχνολογικές πλατφόρμες, τη Mitochondrial Targeting Sequence (MTS) και την οπτογενετική, για να βοηθήσει στη διατήρηση ή την αποκατάσταση της όρασης σε ασθενείς που πάσχουν από τυφλωτικές ασθένειες του αμφιβληστροειδούς. Το υποψήφιο κύριο προϊόν της GenSight Biologics, το GS010, βρίσκεται σε δοκιμές Φάσης ΙΙΙ στην Leber Heritary Optic Neuropathy (LHON), μια σπάνια μιτοχονδριακή νόσο που οδηγεί σε μη αναστρέψιμη τύφλωση σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Χρησιμοποιώντας την προσέγγισή της που βασίζεται στη γονιδιακή θεραπεία, τα υποψήφια προϊόντα της GenSight Biologics έχουν σχεδιαστεί για να χορηγούνται σε μία μόνο θεραπεία σε κάθε μάτι με ενδοϋαλοειδική ένεση για να προσφέρουν στους ασθενείς μια βιώσιμη λειτουργική οπτική ανάκαμψη.

Σχετικά με την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber (LHON)

Η κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber (LHON) είναι μια σπάνια κληρονομική μητρική μιτοχονδριακή νόσος, που χαρακτηρίζεται από τον εκφυλισμό των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς που οδηγεί σε βάναυση και μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης που μπορεί να οδηγήσει σε νομική τύφλωση και επηρεάζει κυρίως εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Το LHON σχετίζεται με ανώδυνη, ξαφνική απώλεια της κεντρικής όρασης στο 1αγ μάτι, με το 2nd μάτι διαδοχικά εξασθενημένο. Είναι μια συμμετρική νόσος με κακή λειτουργική οπτική αποκατάσταση. Το 97% των ατόμων έχουν αμφοτερόπλευρη συμμετοχή σε λιγότερο από ένα έτος από την έναρξη της απώλειας όρασης και στο 25% των περιπτώσεων, η απώλεια όρασης εμφανίζεται και στα δύο μάτια ταυτόχρονα. Η εκτιμώμενη επίπτωση του LHON είναι περίπου 1.200-1.500 νέα άτομα που χάνουν την όρασή τους κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση.

Σχετικά με το LUMEVOQ® (GS010; lenadogene nolparvovec)

LUMEVOQ® (GS010; lenadogene nolparvovec) στοχεύει την Κληρονομική Οπτική Νευροπάθεια Leber (LHON) αξιοποιώντας μια αποκλειστική τεχνολογική πλατφόρμα μιτοχονδριακής αλληλουχίας στόχευσης (MTS), που προκύπτει από έρευνα που διεξήχθη στο Institut de la Vision στο Παρίσι, η οποία, όταν σχετίζεται με το γονίδιο ενδιαφέροντος, επιτρέπει στην πλατφόρμα να αντιμετωπίζει συγκεκριμένα ελαττώματα μέσα στα μιτοχόνδρια χρησιμοποιώντας έναν φορέα AAV (Adeno-Associated Virus). Το γονίδιο ενδιαφέροντος μεταφέρεται στο κύτταρο που πρόκειται να εκφραστεί και παράγει τη λειτουργική πρωτεΐνη, η οποία στη συνέχεια θα μεταφερθεί στα μιτοχόνδρια μέσω συγκεκριμένων νουκλεοτιδικών αλληλουχιών προκειμένου να αποκατασταθεί η λείπει ή ανεπαρκής μιτοχονδριακή λειτουργία. Το „LUMEVOQ“ έγινε αποδεκτό ως η επινοημένη ονομασία για το GS010 (lenadogene nolparvovec) από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) τον Οκτώβριο του 2018.

Σχετικά με το RESCUE, REVERSE και RESTORE

Οι δοκιμές RESCUE και REVERSE ήταν δύο ξεχωριστές τυχαιοποιημένες, διπλά καλυμμένες, ψευδώς ελεγχόμενες δοκιμές Φάσης III που σχεδιάστηκαν για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα μιας μεμονωμένης ενδοϋαλοειδικής ένεσης GS010 (rAAV2/2-ND4) σε άτομα που επηρεάζονται από LHON λόγω της μετάλλαξης G11778A στο μιτοχονδριακό ND4 γονίδιο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο μέτρησε τη διαφορά στην αποτελεσματικότητα του GS010 σε οφθαλμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε σύγκριση με τους οφθαλμούς που έλαβαν ψευδή θεραπεία με βάση τη Βέλτιστη Διορθωμένη Οπτική Οξύτητα (BCVA), όπως μετρήθηκε με το ETDRS στις 48 εβδομάδες μετά την ένεση. Οι βαθμολογίες LogMAR (Logarithm of the Minimal Angle of Resolution) των ασθενών, οι οποίες προέρχονται από τον αριθμό των γραμμάτων που διάβασαν οι ασθενείς στο διάγραμμα ETDRS, χρησιμοποιήθηκαν για στατιστικούς σκοπούς. Και οι δύο δοκιμές τροφοδοτήθηκαν επαρκώς για να αξιολογήσουν μια κλινικά σχετική διαφορά τουλάχιστον 15 γραμμάτων ETDRS μεταξύ των ματιών που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή και των ματιών που έλαβαν ψευδή θεραπεία, προσαρμοσμένη στην αρχική τιμή.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την εφαρμογή της πρωτογενούς ανάλυσης σε μάτια που βλέπουν καλύτερα που έλαβαν GS010 σε σύγκριση με αυτά που έλαβαν ψευδή, και σε μάτια με χειρότερη όραση που έλαβαν GS010 σε σύγκριση με αυτά που έλαβαν ψευδή. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μια κατηγορική αξιολόγηση με ανάλυση ανταπόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της αναλογίας των ασθενών που διατήρησαν την όραση (< απώλεια ETDRS 15L), της αναλογίας των ασθενών που έλαβαν 15 γράμματα ETDRS από την έναρξη και της αναλογίας των ασθενών με οξύτητα Snellen >20 /200. Οι συμπληρωματικές μετρήσεις όρασης περιελάμβαναν αυτοματοποιημένα οπτικά πεδία, οπτική τομογραφία συνοχής και ευαισθησία χρώματος και αντίθεσης, εκτός από τις κλίμακες ποιότητας ζωής, τη βιοδιάδοση και τη χρονική πορεία της ανοσολογικής απόκρισης. Οι ενδείξεις για αυτά τα τελικά σημεία ήταν στις 48, 72 και 96 εβδομάδες μετά την ένεση.

Οι δοκιμές διεξήχθησαν παράλληλα, σε 37 άτομα για το REVERSE και 39 άτομα για το RESCUE, σε 7 κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο, τη Γαλλία, τη Γερμανία και την Ιταλία. Τα αποτελέσματα της Εβδομάδας 96 αναφέρθηκαν το 2019 και για τις δύο δοκιμές, μετά τις οποίες όλοι οι ασθενείς κλήθηκαν να συμμετάσχουν σε μια μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης, RESTORE, για τρία επιπλέον χρόνια.

Ο πρωταρχικός στόχος είναι η αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ενδοϋαλοειδούς LUMEVOQ® χορήγηση έως και 5 χρόνια μετά τη θεραπεία. Ο δευτερεύων στόχος είναι η αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της θεραπείας και της ποιότητας ζωής (QoL) σε άτομα έως και 5 χρόνια μετά τη θεραπεία. Το πρώτο μάθημα εγγράφηκε στις 9 Ιανουαρίου 2018. Έχουν εγγραφεί 61 θέματα.

ClinicalTrials.gov Αναγνωριστικά: REVERSE: NCT02652780, RESCUE: NCT02652767, RESTORE: NCT03406104

SILMO 2022 - The Optical Journal